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非PVC多层共挤膜输液袋的研制及质量标准
非PVC多层共挤膜输液袋的研制及质量标准 摘要:研制非PVC多层共挤膜输液袋并制定其质量标准。方法：将聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺按一定比例共混，制备挤出膜后制成输液袋，按照大容量注射剂的要求考察并制定其质量标准。结果：该输液袋质量优良，制作简单，不需配套昂贵的生产设备。结论：非PVC多层共挤膜输液袋有进一步研究的价值。
关键词:非PVC多层共挤膜；输液袋；质量标准
我国目前年产输液约十几亿瓶，绝大部分容器都是玻璃瓶，小部分是塑料瓶，但玻璃瓶和塑料瓶包装输液存在使用过程中易被污染等共同缺陷，给临床用药带来潜在的隐患。近几年来，塑料袋装输液因其制造简便，生产占地面积小，重量轻，耐压，运输方便，可快速输注且输注时污染小等许多优点，发展较为迅速。目前，国内输液袋的包装材料绝大部分为聚氯乙烯（PVC）材料，原料价格虽然较低，但PVC输液袋存在很多缺点，且质量不够稳定，故国家药品监督管理局已明令不得使用。因此，开发一种新型的软包装袋已势在必行。
1仪器及材料 1、1仪器 ST－65A型挤出吹膜机（台湾亚洲机器制造有限公司）；HDX－环氧乙烷消毒炉（杭州电达消毒设备厂）；202A－型数显式干燥箱（上海浦东荣丰科学仪器有限公司）；KQ－500B超声波清洗器（上海昆山市超声仪器有限公司）；UV－2401紫外分光光度计（日本岛津）；Orion828型pH测试仪（广州市金华科学仪器有限公司）；DDS－11AT数字电导率仪（上海雷磁仪器厂）；FA1604S电子天平（上海天平仪器厂）。 1、2材料 聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE、PPE）、尼龙（聚酰胺，PA）均为医用级，型号分别为B205、21H、218W、522、1010、430（产地为日本、沙特阿拉伯、北京燕山）。 2非PVC多层共挤膜输液袋的制备 将医用级PP、PE、PPE、PA分别按一定比例共混后，成为3种材料，再在挤出机上共挤，在多道复合膜机头上吹膜成型，制成各种规格的膜料，吹膜时压缩空气经过045μm微孔滤膜过滤，以保证成型的膜料内表面微粒在合格的范围内。将各种规格的膜料按要求印刷标签，用前除去外包装，吸尘，经环氧乙烷消毒后，纯水清洗膜料外表面，在洁净厂房成型，经密封性检查后，安装灌装口及密封的保护小袋，经成品检查合格后，封外袋及装箱。 3质量标准的制定[1，2] 3、1外观 以目力检验，袋体应无色，无明显杂质、斑点、气泡；袋内、外表面应平整、光洁，不应有明显的条纹、扭结和扁瘪，在灭菌和储存期内不应有粘连；灌装口应有密闭的保护小袋，输液袋下端应有悬挂孔眼。 3、2物理性能 3、2、1密封性：取输液袋，从灌装口通入50kPa压缩空气，浸入20℃～30℃的水中15s，袋体周围应无气泡出现。 3、2、2离心变形：袋体在4℃和37℃下分别受5000g离心作用30min，应无明显永久变形。 3、2、3强度：将输液袋加水至规定容量，在常温下将输液袋按正常使用方式悬挂，在出口处挂上2kg重的物体15s，灌装口、输注口与袋体不出现断裂和泄漏；挂上2kg重的物体60min，悬挂孔眼不出现断裂。 3、2、4排出阻力：将输液袋在（23±2）℃条件下充水至规定容量，封口，挂于输液架上，插入一次性输液管，打开一次性输液管流量调节器至全开，袋内液体能基本排尽。 3、2、5耐温性：取输液袋充水至规定容量的一半，封口，用适宜的纸盒包装，置于—10℃条件下24h，取出放入（50±2）℃的水浴中20min，取出冷至室温，按“321”、“322”、“323”、“324”项进行试验，应符合各自项下规定。 3、2、6水蒸汽透过性：(1)取10个输液袋充09％氯化钠溶液至规定容量，封口，称重，精确到001g，不加外袋置于4℃～6℃、相对湿度在65％～70％条件下保存14d再称重，计算减少重量百分数，平均水分透析率不应大于02％。(2)取已装有规定容量溶液的输液袋10个，不拆开外包装，称重，精确到001g，按生产条件包装后置于（20±1）℃、相对湿度在65％～70％条件下保存14d再称重，计算减少重量的百分数，平均水分透析率不应大于02％。 3、2、7透明度：取10个输液袋置于40℃恒温干燥箱2h，取出冷至室温，充经微孔滤膜过滤的纯化水至规定容量，在光线明亮处和黑色背景前用目力观察，均能清晰辨别液体内有无异物或混浊。 3、2、8字体清晰程度：取100个输液袋充水至规定容量，封口后置于消毒车上，于115℃饱和蒸汽中灭菌30min，放冷后，置于—10℃条件下24h，取出后观察袋体，袋上字体均清晰，无模糊不清。 3、3化学性能 3、3、1灼烧残渣：将未印字输液袋切成5mm×5mm的小块，用纯化水100ml洗涤2次，晾干，称取2g，置于已灼烧恒重的坩埚中，称重，精确到01mg，缓缓灼烧至完全炭化，放冷，加05ml～10ml硫酸，低温加热至硫酸蒸汽除尽，在500℃～600℃灼烧至完全灰化，置于干燥器内放至室温，称重，再在500℃～600℃灼烧至恒重，所得残渣应≤1mg。 3、3、2水溶出物试验：(1)水浸液的制备：将纯化水或注射用水加入空输液袋中至规定容量，排尽输液袋内的气体，将输液袋封口，置于消毒车上，于115℃饱和蒸汽中灭菌30min，放冷，备用（试液若在24h后测定，临用前应用力振摇）。(2)空白对照液的制备：以同批纯化水或注射用水作为空白对照液。(3)试验方法：性状、氯化物、氨盐、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、硝酸盐、易氧化物、重金属、不挥发物应符合《中国药典》2000年版（二部）纯化水或注射用水项下的各项规定。 电导率变化量：取水浸液用电导率仪测定其电导率，与空白对照液的差值的绝对值应≤0.2。 pH值变化量：取水浸液，用酸度计测定其pH值，与空白对照液的差值的绝对值应≤0.2。 紫外吸收度：取水浸液，在190nm～800nm范围内进行紫外扫描，其吸收度应≤0.1。 不溶性微粒：在洁净工作台上，将纯化水用045μm的微孔滤膜过滤，玻璃注射器用过滤的纯化水清洗5次，将已过滤的纯化水加入空输液袋中至规定容量，排尽输液袋内的气体，将输液袋封口，置于消毒车上，于115℃饱和蒸汽中灭菌30min，放冷后按《中国药典》2000年版（二部）附录“注射液中不溶性微粒检查法”项下“显微计数法”进行测定，结果应为每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。 3、3、3醇溶出物（DEHP）试验：(1)试剂：乙醇为951％～969％(V/V)，密度为08050～08123g/ml；萃取剂：乙醇水溶液，密度为09373～09378g/ml，用密度计测定；DEHP：邻苯二甲酸二(2—乙基己)酯，分子式为C24H38O4。(2)标准溶液的制备：制备溶液1，将100g的DEHP溶液置于乙醇中，并用乙醇稀释至1000ml。制备溶液2，取100ml溶液1，用乙醇稀释至1000ml。(3)标准溶液a～e的制备：a取200ml溶液2，用萃取剂稀释至1000ml（DEHP含量为20mg/100ml）；b取100ml溶液2，用萃取剂稀释至1000ml（DEHP含量为10mg/100ml）；c取50ml溶液2，用萃取剂稀释至1000ml（DEHP含量为5mg/100ml）；d取20ml溶液2，用萃取剂稀释至1000ml（DEHP含量为2mg/100ml）；e取10ml溶液2，用萃取剂稀释至1000ml（DEHP含量为1mg/100ml）。(4)标准曲线的绘制：在272nm波长下测定标准溶液的最大吸收度，用萃取剂为对照液，绘制吸收度和DEHP浓度曲线。(5)试验步骤：用清洁的玻璃注射器加入37℃的萃取剂至空输液袋中，加入量为规定容量的一半，排尽输液袋内的气体，将输液袋封口，将整个输液袋浸入(37±1)℃的水浴中(60±1)min，不要晃动，从水浴中取出输液袋，轻轻颠倒10次，然后将里面的液体倒入锥形玻璃瓶中，在272nm波长处（用萃取剂作参照液）测定吸收度，根据标准曲线计算DEHP的量，结果应≤5mg/100ml。 3、3、4环氧乙烷残留量试验：(1)试剂的配制：包括15％亚硫酸钠（称取亚硫酸钠（AR）375g，置于容量瓶中，稀释至250ml）、40％硫酸（量取浓硫酸（GR，比重为184，98％）222ml，稀释至1000ml）、001％高碘酸（称取025g高碘酸，置于容量瓶中，稀释至250ml）、01％变色酸（称取025g变色酸（AR），置于容量瓶中，稀释至250ml）、乙二醇贮备液（吸取乙二醇100ml（AR，比重为1113，96％），置于容量瓶中，用40％硫酸稀释至100ml，倒入玻璃瓶中，再加入69ml40％硫酸，即成10mg/ml的乙二醇贮备液）、乙二醇标准液（吸取050ml乙二醇贮备液，用40％硫酸稀释至500ml，即得10μg/ml乙二醇标准液）、浸液（称取样品1000g，用40ml40％硫酸浸泡于锥形瓶中3h）。(2)试验步骤：精密吸取乙二醇标准液1、2、3、5ml，置于4只10ml量瓶中，用40％硫酸稀释至刻度，再各取100ml，置于4只纳氏试管中，即得4个标准管（分别含乙二醇1、2、3、5μg）。取浸液100ml，置于纳氏试管中，即得浸液管。在上述标准管和浸液管中分别加入100ml001％高碘酸，放入(60±1)℃水浴中保温60min，各加100ml的15％亚硫酸钠溶液保温10min，再各加100ml的01％变色酸，保温10min，取出，放冷，加入50ml浓硫酸，摇匀后置于沸水浴中15min，取出后放冷，在570nm波长处用05cm比色皿比色测定。(3)标准曲线的绘制：取上述标准管绘制标准溶液吸收度和标准溶液浓度曲线。(4)计算环氧乙烷残留量：按公式EO=312m（EO:环氧乙烷残留量，ppm；m：样品吸收度在标准曲线上求得的环氧乙烷含量，单位：μg）计算环氧乙烷残留量。 3、4生物性能 3、4、1霉菌试验：取有外包装的输液袋放入霉菌培养箱14d，去掉包装后观察输液袋表面，应无霉菌生长。 3、4、2无菌试验：按输液袋内表面积每10cm2加入无菌、无热原的生理盐水1ml，在37℃下保存72h，振摇作为供试液。供试液按《中国药典》2000年版附录无菌试验“薄膜过滤法”项下方法进行，应符合规定。 3、4、3凝血时间试验：（1）样品：取长为50cm、内径为3mm、外径为4mm的试样管和相同尺寸的医用硅橡胶对照管，用纯化水冲洗5次，于115℃饱和蒸汽中灭菌30min，放冷，备用。（2）步骤：取新西兰家兔，在无菌条件下切开颈动脉，插入动脉插管，使试验管中充满动物血，每5cm分别用止血钳夹住。在20℃～25℃温度下放置，分别在0、2、5、10、15、30、60min时，用手术剪剪取一段5cm长塑料管，放入含有6ml生理盐水和9ml纯化水的50ml烧杯中，用镊子挤出管中全部血液，观察有无凝血块和血栓条，结果见表1。按表1给出的标准评分，同法进行对照管试验，以“级别2”所经历的时间为该试样的凝血时间。
3、4、4热原试验：取输液袋加入无菌、无热原的生理盐水至规定容量，封口，于115℃饱和蒸汽中灭菌30min，放冷，作为供试液。供试液按《中国药典》2000年版（二部）附录“热原检查法”项下方法进行检查，剂量按家兔体重每1kg缓缓注射10ml，应符合规定。 3、4、5溶血试验：溶血率应小于5％。 3、4、6急性全身毒性试验：不应产生急性全身毒性。 3、4、7皮内刺激试验：家兔皮内注射浸提液后，72h内无明显的红斑或水肿。 3、4、8皮肤过敏试验：过敏反应应小于2级，过敏率不大于28％。 3、4、9短期肌肉植入试验：植入家兔肌肉后30d，炎性反应不小于Ⅱ级；纤维囊腔形成情况以试样与对照标准品比较，试样反应程度超过标准品不应多于总数的1/4。 溶血试验、急性全身毒性试验、皮内刺激试验、皮肤过敏试验、短期肌肉植入试验按GB/T14232－93中规定方法进行[2]。 3、5包装 3、5、1输液袋应印有标签，字迹应清晰，标签应有下列内容：品名、批准文号、规格、含量、适应证、用法用量、禁忌、注意事项、贮存要求、效期、生产单位等。 3、5、2每个大包装（如100个/包）应贴有标签，标签上应有：输液袋名称、规格、消毒日期、有效期、贮存条件、生产单位等内容，并有“无菌”、“无热原”、“一次性使用”、“开封后禁止使用”等字样。 经对多批输液袋按上述方法进行检测，均符合上述质量标准的规定。试生产多批大容量注射剂，按《中国药典》（2000年版）方法进行全检，均符合要求。同时，通过与玻璃瓶、聚氯乙烯输液袋、聚丙烯塑料瓶、合资软袋等包装材料及输液的相容性比较，发现聚丙烯塑料瓶、合资软袋及我院研制的非PVC多层共挤膜输液袋，各项技术指标与玻璃瓶相比均没有显著性差异，明显优于聚氯乙烯输液袋（另撰文）。 4讨论 非PVC多层共挤膜输液袋从根本上克服了传统的玻璃输液容器的缺陷，具有PVC膜的一切优点，但不含增塑剂，与输液相容性好，无药液渗漏；对热稳定，不影响透明度；对水蒸汽和气体透过性极低，可保持输液浓度稳定，保证产品的储存期；惰性好，不与任何药物产生化学反应，并且对大部分的药物吸收极低；柔韧性强，药液在大气压下，可通过封闭的输液管路输液，消除空气污染及气泡造成栓塞的危险；机械强度高，可抗低温，不易破裂，易于运输、储存[3]。 目前，国内有些厂家所用的非PVC多层共挤膜输液袋采用的是进口产品（主要是德国和美国产品），其质量优良，但价格昂贵，且需配套相应进口生产线。本院研制的非PVC多层共挤膜输液袋从多批检测结果看，其质量达到了进口产品的标准，但价格只有其1/3，且不需要配套昂贵的生产线，有推广应用的价值。 非PVC多层共挤膜输液袋为目前最新的输液制剂包装技术[4]，现在只是研究和推广阶段，目前国内还没有相关的输液袋（包括已使用很多的PVC输液袋及非PVC多层共挤膜输液袋）的质量标准，本文所制定的质量标准可以供国家医药管理机构制定相关标准时参考。
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